Les découvertes récentes de Robert Penner pourraient aider à identifier des cibles antivirales résistantes aux mutations - IHES
Portrait du professeur Robert Penner IHES

Les découvertes récentes de Robert Penner pourraient aider à identifier des cibles antivirales résistantes aux mutations

Robert Penner, titulaire de la chaire René Thom à l’IHES, a poursuivi son étude sur le SARS CoV-2, le virus qui provoque la Covid. Dans le cadre de travaux parus sur bioRxiv le 25 février, il a analysé les mutations anglaise, sud-africaine et brésilienne, qui se propagent actuellement dans le monde entier. Ses méthodes permettent de prédire l’énergie libre de la structure centrale de la protéine, en anglais « backbone free enegy » (BFE), qui est une mesure de l’énergie chimique associée à une certaine partie d’une protéine.  Il a montré que cette mesure peut aider à prédire les régions plus à même de se réorganiser, en se basant uniquement sur la géométrie d’une protéine. La méthode a été appliquée à la glycoprotéine de pointe du SARS CoV-2, qui est la cible de tous les vaccins approuvés jusqu’à présent en France ou aux États-Unis, avec une attention particulière aux régions protéiques qui ont muté dans les variants concernés, qui sont maintenant prédominants dans de nombreuses régions françaises par exemple.

Plusieurs résultats clés ont été obtenus, notamment le fait que 11 des 19 résidus d’acides aminés mutés (dont 18 figurent sur l’image) sont soit dépourvus de liaisons hydrogène, soit se trouvent dans des régions désorganisées de la protéine, ce qui donne un indice sur les endroits où de futures mutations risquent de se produire. Ce point est essentiel pour la poursuite du développement des vaccins, car il faut que ceux-ci restent efficaces alors même que les virus continuent de muter, en particulier contre le SARS CoV-2, mais ceci est vrai en général contre le « prochain virus X ». Un autre aspect nouveau introduit par ce travail est la prédiction de la fonction probable de plusieurs des 8 autres acides aminés mutés, telle qu’elle est déduite du comportement de la BFE avec une acidité variable. Cette technique n’est possible que depuis peu en raison de la disponibilité des structures protéiques découvertes grâce aux percées expérimentales de la cryo-microscopie électronique, qui permet désormais d’imager les protéines de pointe à une résolution presque atomique à différentes acidités.

Glycoprotéine de pointe du SARS CoV-2
Sites mutés de la glycoprotéine de pointe du SARS CoV-2 pour les variants d’intérêt. Les résidus marqués en jaune, marron et vert correspondent respectivement aux mutations anglaise, brésilienne et sud-africaine, avec les résidus couleur olive, le 417 et le 484, communs aux deux dernières, les résidus 501 et 614 en noir, commun à toutes les trois et en rouge/bleu les sites actif/passifs d’intérêt.

Les travaux antérieurs de Robert Penner avaient identifié 5 sites actifs dans la glycoprotéine de pointe comme possibles cibles de vaccins ou de médicaments. Ces sites étaient prometteurs en raison de leur important BFE, conservé dans toutes les protéines de pointe de coronavirus humains (illustrés en rouge dans la figure).  Cependant, ces sites ne peuvent pas être ciblés en utilisant les méthodes d’ARNm ou de vecteur viral des vaccins actuels basés sur les acides nucléiques, car la géométrie des régions à grand BFE est trop labile pour survivre à la réponse du système immunitaire. Le dernier article de Penner fait état de sites passifs voisins à faible BFE (illustrés en bleu dans la figure), qui constituent des cibles prometteuses pour les vaccins à base d’acides nucléiques.  De plus, Penner soutient que ces sites ne sont pas susceptibles de muter à l’avenir en raison de l’absence de pressions évolutives, un constat qui s’applique non seulement au SARS CoV-2 mais aussi au virus X. Une autre raison pour laquelle les sites comme ceux-ci sont cruciaux à cibler est que l’augmentation de la morbidité de la maladie indique l’insuffisance de la réponse immunitaire naturelle à la pointe dans son intégralité.  La Science doit se montrer plus maligne que la Nature, que ce soit pour la future Covid ou pour le virus X.

Robert Penner est en communication avec des spécialistes de l’Institut Pasteur et avec l’équipe de développement de vaccins de Moderna, qui ont contribué à orienter les travaux ci-dessus.